晚清时期，最令淮安地区封建统治者惊惶失措的是太平军和捻军斗争的激荡。
自咸丰三年（公元1853年）太平军建都南京及捻军在皖北迅速壮大后，淮安各地人民乘机揭竿响应。在此期间，山阳梁常保、盱胎王兆洪、杨伦、刘万源、陈士明、沭阳马五、王克韶、李黑老、陈玉标、刘天福、赵官增、宿迁刘业驹、田庚寅、孙怀五等数十股农民武装先后起义。初起时，少则数百人，多则千余乃至数千人。他们树旗号，攻乡镇，占圩砦，打家劫舍，杀富济贫，使淮安的封建地主阶级惊恐万状。
咸丰六年春，以垦种山地为主的盱胎“棚民”在刘万源等领导下起义，在高家坂、涧溪等地重创清军。咸丰七年农历三月十九日，著名幅军将领陈玉标率领千余义军，在宿迁郑家庙设伏，一举全歼沭北地主武装主力，击毙其总头目徐春森、何承瑞。不久，幅军在沭阳新挑河受挫。但后来又发展至数千人，驰骋宿、沭、海各地，并与捻军联合，成为捻军的一部分。刘天福、刘业驹、田庚寅等领导的义军，也都加人了捻军。刘天福、刘业驹、陈玉标还成为捻军的重要将领，率军转战苏鲁皖，曾在安东蔡工、沭阳郝家湖、韩山等地取得较大胜利。
咸丰九年五月，陈玉成率太平军一部由扬州出发，攻克天长，继而重创清军援军李兆受部和胜保部。李兆受逃回滁州，胜保败退到盱眙。陈玉成挥师乘胜进击，兵分三路进围盱胎城。胜保慌忙东逃蒋坝，企图凭借三河天险顽抗。太平军攻克盱胎，杀死知县许垣等千余人。后因战略需要主动撤出。同年九月，捻军龚得树部为策应太平军，曾再度攻占盱眙，逼走清军张德胜、胜保部。
清江浦大捷是捻军最辉煌的战绩之一。咸丰十年二月，捻军名将李大喜、张宗禹率主力2万，由徐州附近南下，占领桃源县城，旋挥师南下，横扫在湖滩小桥阻击的清军，直扑王家营，攻取苏北重镇清江浦。时在清江浦禹王台一起宴游看戏的南河总督庚长、漕运总督联英和淮关监督等，仓惶逃逸。“漕督、榷使疾还署，河帅仅以身免，日暮亦至郡城，呼于庆成之门（旧城西门），门者不纳，虑其冒也，面而后入之。未几，榷使继至，呼于北门，门者日：‘城无商，不须榷也’。遂去。贼既焚掠清江，南至湖嘴，漕督欲行，行李辎重，自署前至于南门。”被山阳知县顾思尧令士绅们锁闭城门，坚不放行，而怏怏作罢。① 在逃离清江浦之际，被命令留下率军抵抗的淮海道吴葆晋、副将舒祥及一大批土豪劣绅，均被捻军击毙。接着，捻军以清江浦为中心，在周围几县的数百里范围内流动作战，屡败前来攻击的清军。然而13天后，捻军却在达到补充军饷的目的后，主动西撤。
捻军的这次大规模军事行动，特别是在流寇主义思想的影响下，杀烧抢掠也很严重，清江浦、板闸等地的官署，如南河总督署被焚烧只剩下荷芳书院，清河县署、王营清口驿、淮关监督署等也无一幸免，豪门大宅、书香门第、商号钱庄亦都被洗劫，不少无辜被杀，妇女被侮辱。可以说，清江浦、王家营、河下、板闸，自此一蹶不振。直到20世纪70年代末都未能恢复清咸丰十年（公元1860年）以前的繁华。
同治六年（公元1867年）九月，赖文光、任化邦率军南下沭阳，在新挑河史家荡受清军刘铭传部围击，伤亡较大，被迫由宿迁转战山东。此时，西沿运河，北沿黄河，南沿六塘河一线已驻守了清廷重兵；各地村镇则在清廷统一部署下，纷纷筑圩自守，坚壁清野；六塘河南堤，西起刘老涧，东到灌河，则筑成200余里的长墙，连营40，驻兵2万，切断了捻军南下之路。这就使以流动作战为主的捻军陷人困境。同年冬，捻军终于在突破六塘河防线南下的过程中全军覆役了。
