在中国，街名中含“市”或“井”字的街道大都有悠久的历史。比如北京的王府井大街，是因明清的王府及甜水井而得名。西安的骡马市大街，顾名思义，也是因古代的骡马交易市场而得名。
1369年，明朝大将徐达攻克元奉元城，随即改名为“西安府”。这也是古都西安发展史上首次出现“西安”这一名称。明朝为加强戍边，将西安府作为西北地区最大的军事重镇，因此对城池进行扩建，东城墙和北城墙各向外延伸出三分之一，即形成今日西安城墙的规模。城内将原五代、北宋、金、元相沿袭的唐景风门街，随东城墙外移而向东延伸至新东门长乐门，改称为东门大街。特别是明万历十年（1582年）又将钟楼由西大街广济街口向东迁移到今址，从而形成了以钟楼为中心、东西南北四条大街辐射四座城门的城市格局。这也促使了钟楼东侧的骡马市的形成。
骡马市今址在原唐长安皇城少府监处。盛唐的长安城，置110个民坊，其中官府专门设“东市”和“西市”两坊，进行商业交易。唐末国运衰落，都城东迁洛阳，长安城内的皇城筑为新城，皇城少府监处渐成为居民坊巷，元朝时称为太平坊。明朝时因东门大街贯通和钟楼东移，使原来聚集在西大街的商业中心逐渐东移到以钟楼为中心的商业圈。所以靠近钟楼又接口于东门大街的骡马市街市也逐渐形成。按明万历十年（1582年）钟楼迁移到今址时间推算，骡马市街市的形成应是明万历末期。而有文字记载的骡马市已是清朝初期。据清康熙元年（1662年）西安府《咸宁县志》记载：“城内有粮食市，今在四门牌楼；……骡马市，跌水河东；羊市，县治东；……木头市、方板市，开元寺东；瓷器市、鞭子市、竹笆市，俱在鼓楼前……”之后清乾隆三十九年（1774年）的《咸宁县志县治东路图》，更是标出了“骡马市”街名。因此，从历史文献来看，西安骡马市的出现，距今已有三百多年历史。
明清时期的西安，乃至整个陕西，骡马饲养已十分普遍，相关商业贸易也很繁荣。明朝人张瀚在《松窗梦语》卷四《商贾记》中曾有十分生动的描述：“河以西为古雍地，今为陕西，山河四塞，昔称天府。西安为会城，地多驴马牛羊，旃裘筋骨，自昔多贾，西入陇蜀，东走齐鲁，往来交易，莫不得其所欲……至今西北贾多秦人”。在明朝，由于实行“以茶易马”的戍边制夷政策，陕西边防地区犹如今天广东的深圳经济特区之初，能享受一些特殊优惠政策。如明洪武五年（1372年）以陕西茶易西番马，“用汉中茶三百万斤，可得马三万匹”。所以陕西商人以陕西为中心，奔走于西北、西南，输茶于陇青，贩盐于淮川，运布于苏湖，销烟于江浙，号称“陕西商帮”。尤其骡马交易，据《明臣奏议》卷十《马步升：巡抚事宜疏》记载，明弘治年间，有陕西、河南客商，贩卖骡马，每年有数万匹，俱从潼关经过，然后到河南、山东一带销售。由此可以想见，当时每月有数千匹骡马及商队马帮行走在东去的秦川道上，骡马嘶鸣，黄土飞扬，该是一幅怎样壮观的商旅景象！
所以，到清光绪十九年（1893年），中浣舆图馆测绘的《清西安府图》中，骡马市已赫然为“骡马市大街”。其时之骡马市大街，南北走向，北接口东门大街，南抵东木头市街，长360多米，宽达30多米，街道两旁栽有拴牲口的木桩，还有骡马店，为远路客商饲养牲口。骡马交易规模已非常大。但交易规范有序，设有税亭，有专职的“牙侩”即经纪人为买卖双方从中说合议价。
清末，骡马市大街已发展到鼎盛时期，不仅是骡马交易，还出现了配套市场。如骡马市大街南端的东木头市，就有许多为骡马制作驮鞍和轿车的店铺。轿车又称“西跤小车”，可乘坐四五人，车厢三面装有玻璃窗，座上铺有皮褥子，车厢装饰非常漂亮。能拥有一辆“西跤小车”，必定是令人羡慕的富户人家。在农业经济时代，骡马除用作耕田外，便是最主要的交通运输工具，“西跤小车”就相当于今天“奔驰”、“宝马”那样的高档小轿车呢！
然而，由于明清两朝均持闭关锁国政策，中国经济始终停滞于农业经济时代，大大落后于已进入工业经济时代的西方世界。深处内陆的西安更是闭塞。即使到民国初期，当沿江、沿海现代交通工具如汽车、火车大行其道时，西安却仍是以骡马轿车为主要交通工具。例如1936年3月，西安市商人张丹屏集资创办了一家马车公司，就设在骡马市街，约有客运马车40辆。公司安装有现代通讯的电话，客户随唤，马车随到。普通马车在城关内一小时计价为法币五角，两小时起码。半日二元，全日三元。城内至大雁塔等地往返一次四至五元。其起价和计价方式还真有点类似今日的出租车呢。在西安仍在以骡马嘶鸣的马车为主要交通工具时，大上海十里洋场的街道上，早已是汽车、电车穿梭不息，这是农耕经济与工业经济巨大反差的一个时代见证。其实，早在1924年，鲁迅先生为写关于唐朝杨贵妃的历史小说来西安搜集素材，当时陇海铁路也仅修到河南灵宝，鲁迅只能改乘骡马拉的“西跤小车”，在一路颠簸、黄土飞扬中进了西安。而西安城“街道不平、电灯不明、电话不灵”，草房土墙、沙尘蔽日的凋敝落后景象，使鲁迅简直无法想像昔日盛唐长安城的繁荣和壮丽，他怅然离去，关于唐朝杨贵妃的小说，自然是一个字也没写出来。骡马嘶鸣的骡马市街，居然成为西部，成为中国农耕文明商业街市的一个绝唱。
直到1935年1月1日，陇海铁路修到西安，西安火车站正式售票运营，西安这座古城才渐渐多了现代工商业的气息。大约在20世纪30年代末，骡马交易市场迁往崇梯路（今西安东二路）。不久，骡马交易市场便从西安城中彻底消失了。从此，三百年历史老街不再木桩林立、骡马嘶鸣，代之以碑石镌刻店、旅店和私营长途汽车站等现代商业、服务业，但骡马市大街仍沿用原名。随着漫长的抗日战争和内战，民生更加凋敝，西安的商业经济也更萧条，解放前的骡马市已破旧不堪，沦为小商贩和做零工者的聚集处，曾称为“人市”。
解放后，支援建设大西北，沿海发达地区大批工商企业内迁，西安经济迅速得以恢复和发展。骡马市街商业也渐渐复苏，20世纪50年代，街上出现了为适应内迁企业而配套的越剧团、淮扬菜系的东亚饭店等，街市开始热闹和繁荣起来。在满操秦腔的西安城里，忽然来了一批讲着吴侬软语、衣着打扮新潮的“上海阿拉”，还有东亚饭店淮扬帮菜的水乡海味，都使西安人大开眼界。街上的克利服装店、光明旅店、中和公旅馆、劳动旅社等在西安城里也很有名。
骡马市商业复苏了，文化也兴旺了。老牌秦腔三意社深受欢迎。由商州梨园名宿苏长泰先生创办的三意社，名角荟萃，享誉西安城。每逢演出，都是人满棚爆。
“文革”运动开始，1966年，骡马市改名工农街。那时，工农兵学商，商为末流。骡马市改名，是要反“封资修”，要彻底“割资本主义尾巴”。只是“骡马”变成“工农”，这种极左的狂热，却透着几分愚昧的滑稽。1972年，骡马市恢复原名。
骡马市的商业振兴是从改革开放后开始的。1983年，西安市碑林区创办骡马市服装街，至20世纪80年代末初具规模。
2003年，骡马市商业步行街改造工程开始。经过两三年的建设，一条现代商业步行街即将全新亮相于西安市中心。
